B 细胞免疫调节治疗将成为膜性肾病的一新治疗模式

膜性肾病（membranous nephropathy, MN）是肾病综合征的主要病因，现行的治疗法可行性是糖皮质激素+二甲基化剂或糖皮质激素+磷调赖氨酸肽等非选择性抑制治疗法，发挥依赖性着严重影响的药物且复发率较高。

运用选择性单他的团队抑制体解救自身抑制体的造成了和上皮下免疫蛋脑部的沉积，是新的治疗法靶点。来自意大利科学健康研究课题所的 Ruggenenti 教授综述了相关研究课题证据，指出非选择性的、有毒药物的肽将逐渐退出 MN 的治疗法舞台，代之以利妥迭单抑制为代表的 B 细胞会调节治疗法或肝细胞会靶向治疗法。该综述应用软件公开发表于 2017 年 7 年初的 NATURE REVIEWS NEPHROLOGY 杂志上。

新的治疗法思路着眼于两种循一个环当中的致肾炎抑制体：抑制 M 型号磷脂酶 A2 受体（PLA2R）抑制体和抑制 1 型号血栓加成蛋白 7A 都从（THSD7A）抑制体。PLA2R 抑制体具有较高的疾病选择性，70% 以上的 MN 患儿可检测到该抑制体，而在其它型号式的肾病当中未能检测到。THSD7A 抑制体是一种攻击足细胞会的自身抑制体，在 PLA2R 抑制体阴性的 MN 患儿当中亦有 5-10% 的阳性率。

而且，这两种自身抑制体的准确度还可预测疾病的活动度和对治疗法的加成。因此，运用单他的团队抑制体受阻 B 细胞会族谱上的各个一个环节，再次使得造成了抑制 PLA2R 抑制体抑制 THSD7A 抑制体的 B 细胞会/肝细胞会凋亡，可使循一个环当中抑制 PLA2R 抑制体抑制 THSD7A 抑制体准确度下降，从而使 MN 拿到更为为严重影响。（三幅 1.）

三幅 1. B 细胞会族谱上的单他的团队抑制体依赖性靶点

引：B 细胞会以祖 B 细胞会的形态造成了于恶性肿瘤干细胞会，依次分化为前 B 细胞会、未萌芽 B 细胞会、萌芽 B 细胞会和激活 B 细胞会，再次变迁为分泌抑制体的细胞会，包含浆团块、肝细胞会和长寿命肝细胞会，分泌 IgA，IgE，IgG 和 IgM 抑制体。

自体加成的 B 细胞会他的团队可造成了抑制 PLA2R 抑制体和抑制 THSD7A 抑制体以及其它对抑制足细胞会的抑制体。B 细胞会萌芽后在细胞会表面演化成多种圣万，成为选择性单他的团队自身抑制体的靶点。抑制 CD20 单他的团队抑制体，比如利妥迭单抑制和奥法木单抑制，能为基础并杀死表达 CD20 的 B 细胞会（前 B 细胞会、未萌芽 B 细胞会、萌芽 B 细胞会和激活 B 细胞会），但浆团块、萌芽的肝细胞会或记忆型号肝细胞会由于不表达 CD20 抑制原故不会死。

肝细胞会表达 CD38，故有意味著成为抑制 CD38 抑制体（如达雷木单抑制和 isatuximab）的攻击具体来说。未萌芽 B 细胞会、萌芽 B 细胞会和激活 B 细胞会表达 B 黏膜细胞会焦虑表征（BLyS，也称 BAFF）如 B 细胞会激活表征受体（BAFF-R）、B 细胞会萌芽抑制原（BCMA）以及跨膜激活表征-磷调亲一个环蛋白阳离子交互依赖性物（transmembrane activator and calcium-modulating cyclophilin ligand interactor, TACI）。

所以，抑制 BLyS 单他的团队抑制体（贝利木单抑制）意味著通过受阻 BLyS 与它的受体的交互依赖性从而解救 B 细胞会分化成为肝细胞会。蛋白酶肽（如烷替佐米）能通过正向肝细胞会凋亡解救抑制体抑制体造成了；而抑制 CD38 单他的团队抑制体（如达雷木单抑制、isatuximab）则直接正向肝细胞会溶解而解救抑制体造成了。

与糖皮质激素+二甲基化剂相比，利妥迭单抑制同样能有效正向 MN 更为为严重影响，而且更为加安全性，患儿更为能耐受治疗法。在 GEMRITUX 实验者，75 名经较大剂量的 ACEI/ARB、他汀类、利尿剂等框架治疗法仍有大量蛋白尿的 MN 患儿，被随机分配至做利妥迭单抑制治疗法一组（375 mg/m2，2 剂）或另行的框架治疗法一组（对照一组）。6 个年初时，利妥迭单抑制一组有 13 则有达到部分或完全更为为严重影响，而对照一组只有 8 则有；到了第 17 个年初，利妥迭单抑制一组的更为为严重影响率完全是对照一组的两倍（64.9% ：34.2%, P = 0.03）。治疗法后第 3 周，利妥迭单抑制一组的血清当中抑制 PLA2R 抑制体完全完全清除，血清血浆准确度也显着消退，而对照一组无显着变化。

实用性层面，基于 5 个 RCT 研究课题的数据集显示，利妥迭单抑制相关的严重影响感染发生率与安慰剂对照一组相当（10%：12%）。利妥迭单抑制治疗法 MN 的长期随访数据集尚缺失，但从长期做利妥迭单抑制治疗法的慢性黏膜瘤患儿、或者做大剂量利妥迭单抑制治疗法的自身免疫性疾病或黏膜增生性障碍患儿超过 10 年的随访数据集来看，利妥迭单抑制并无法增加患的效用。

研究课题报道的利妥迭单抑制的严重影响低血糖有：顺利完成性多灶性脑部脑病、卡氏肺囊虫病、肺纤维化。但这些研究课题的患儿都曾一度做过宗教性的抑制治疗法，因而还不能确认利妥迭单抑制有这些严重影响药物。迄今为止还有一些研究课题正在顺利完成，比如 RI-CYCLO 研究课题，将比较利妥迭单抑制与一个环磷酰胺+糖皮质激素循一个环治疗法可行性的 1 年完全更为为严重影响率和实用性；STARMEN 研究课题将阐述利妥迭单抑制联合他克莫司是否比与一个环磷酰胺+糖皮质激素可行性有更为高的更为为严重影响率和更为寡的药物。

对利妥迭单抑制无效的 MN，自由选择奥法木单抑制、或贝利木单抑制，因其为基础位点不同，仍意味著有效。若针对 CD20 的 B 细胞会调节治疗法无效，还自由选择抑制 CD38 单他的团队抑制体（如达雷木单抑制、isatuximab）或蛋白酶肽（如烷替佐米）这两类依赖性于肝细胞会的药物。甚至还可从抑制补体激活的靶点上探险新的治疗法。相关用药可行性和研究课题证据见表 2.

总之，随着研究课题证据的不断造成了，宗教性的肽将被这些选择性、无毒性的新型号药物如 B 细胞会靶向单他的团队抑制体所替代。B细胞会免疫调节治疗法将成为膜性肾病的新治疗法方式上。

编辑： 徐德宇