Cell Rep │ 史隽课题组揭示3个全新的HDAC4酶活性底物及其在肌肉萎缩症中的重要关键作用

组肽去乙酰化激酶（HDAC， histone deacetylase）是乳腺癌本品开发行业的热点。在本能之前发挥主导作用18种不同的HDAC，可以促使细划分4类：I类HDAC（HDAC1、2、3和8）主要发挥主导作用于巨噬细胞核之前，主要功能性是给组肽透萘。II类HDAC促使划分：IIa类（HDAC4、5、7和9）和IIb类（HDAC6和10）。IV类HDAC11非常少在脑，大肠和生殖器官之前强调。III类HDAC与酵母肽SIR2相关，使用NAD+而不是惯用的激酶促共激活剂Zn2+。与传统的I类HDAC不同，II类HDAC不一定是组肽透萘激酶。这类HDAC的激丝氨酸第一区的一个最重要——丝氨酸（tyrosine）被甘氨酸（histidine）取代，因而针对组肽的透萘激丝氨酸比I类HDAC低1000多倍。因此，II类HDAC被普遍认为不一定是一个有活性的激酶，而是一个形态肽，通过建构其他肽起主导作用。一个流行的概念是，II类HDAC可以辨认特定序列那时候乙酰（lysine）的萘标记，建构上便可以招募别的肽，比如I类HDAC之前的HDAC3。HDAC3可以获取II类HDAC缺失的去萘激丝氨酸，并且还可以一直建构NCoR/SMRT丝氨酸共选择性蛋白质，从而负面影响遗传丝氨酸。另一个主要概念是，II类HDAC可以建构一些丝氨酸突变（例如myocyte enhancer factor 2， MEF2），从而选择性这些丝氨酸突变调控的遗传丝氨酸。然而只是因为II类HDAC对组肽的激丝氨酸太低，就认为II类HDAC没有人激丝氨酸的解释是不严谨的。质谱归纳以外巨噬细胞肽的萘标记推断显露有很多肽质都可以被萘化。这些肽质不非常少非常少包括巨噬细胞核内的肽，还包括巨噬细胞膜和细胞内那时候的肽等。另外，寄生虫并没有人组肽，但是在寄生虫那时候，也推断显露有很多肽可以被萘标记。这些证据都暗示了II类HDAC很可能会还是有激丝氨酸的，官能团是与组肽不同的其他肽质。一个不太好的例子就是IIb类HDAC6的官能团之一是巨噬细胞膜之前的肌动蛋白肽。然而到现今为止，只有很少的IIa类HDAC的官能团被推断显露，仅有还是通过过强调的方法有表明的，一般而言是较长时间的生物体生态环境下的真正的官能团。HDAC4不属于IIa类HDAC，在激素骨骼肌之前，对多种诱导神经快速增长的焦虑反应后，HDAC4的强调使用量会缩减。在因为衰引起的神经快速增长症之前，HDAC4在本能或者激素神经之前的强调使用量也会缩减。HDAC4以外身敲除 (constitutive whole body knockout) 的激素在祖父母便马上因为骨骼发育反常而死亡。组织性特异的HDAC4遗传敲除的激素的原始数据说明了HDAC4在较长时间的生物体生态环境下不是能够的，但是在压力或者得病的生态环境下，它会有属于自己功能性。因此，促使了解疾病平衡状态下HDAC4的分子靶标可能会会开辟属于自己化疗选择。2019年10月15日，普利精细化工日本公司美国开发之前心的史隽课题组在Cell Reports发表新书HDAC4 Controls Muscle Homeostasis through Deacetylation of Myosin Hey Chain， PGC-1α， and Hsc70的文中，通过新开发的值得注意的IIa类HDAC特异的组分胺，建构遗传敲除的手段，推断显露了三个以外属于自己HDAC4激酶官能团：肌球肽重链 (myosin hey chain isoforms，MyHC)，PGC-1α和热激肽70 (Hsc70)，同时还归纳了HDAC4催化剂这些官能团的药理学意味。在此之前的很多针对IIa类HDAC的学术研究仅有是通过选择性遗传强调的方法有来实现的。但是遗传不强调，导致整个肽强调减低，不一定能第一区分这类肽作为激酶或者是形态性肽的功能性。而现今发表的广谱的HDAC激丝氨酸的组分胺，例如TSA， vorinostat (也叫SAHA)， 其实都情况下选择性I类HDAC，对IIa类HDAC基本没有人活性。一个由Tempero Pharmaceuticals开发的比如说叫TMP195的组分，算得针对IIa类HDAC比较特异的组分胺，但是它对IIa类HDAC的EC50左右在0.2 μM左右，活性不一定很高。为了能够不够好的学术研究IIa类HDAC的功能性，普利日本公司开发显露一个与众不同的IIa类HDAC胺 -- NVS-HD1，非常值得注意，EC50 < 1nM。NVS-HD1的选择性也很强，对于I类HDAC的EC50 都超过了1 μM。另外的两个组分，NVS-HD2和NVS-HD3是同系列化合物的早期的胺。使用这些特异的IIa类HDAC胺，建构传统的遗传knockdown 或者knockout，史隽课题组找到了三个HDAC4 (也可能会是别的IIa类HDAC) 的官能团。HDAC4可以去除MyHC上的萘。MyHC是导致神经收缩的sarcomere的主要成分。选择性 HDAC4可以缩减肝巨噬细胞MyHC的使用量，并且在巨噬细胞和激素之前选择性由低剂量（dexamethasone）和神经缺失引起的MyHC的肽质损失。一个2010年的报道认为骨骼肌之前HDAC4的敲除可以选择性能降解MyHC的E3泛素连接激酶MuRF1的遗传丝氨酸，从而预防由于去神经引起的神经快速增长。而这篇文中揭示了一种不同的机制 -- 直接调控MyHC肽。HDAC4过强调会导致MyHC的降解，而激丝氨酸缺失的D840N突变体则不会。即使MuRF1过强调后，IIa类HDAC胺也足以阻止MyHC的降解。因而可能会的内源性是，HDAC4被选择性后，MyHC上的乙酰被乙酰化，所以不会被MuRF1加上泛素，也就不会被泛素肽体系统降解。MyHC是骨骼肌之前的最重要肽，保持MyHC的肽使用量就可以预防神经快速增长，并且保持神经收缩功能性。相似的内源性也适用于HDAC4的另一个官能团 -- PGC-1α。在神经特异性PGC-1α转遗传激素之前，PGC-1α的mRNA缩减了> 10倍，而肽质非常少缩减？3倍，部分原因是PGC-1α会被马上降解（t1/2？15分钟）。NVS-HD1不非常少可以在巨噬细胞之前而且可以在大鼠之前缩减PGC-1α肽高度，却不显着负面影响PGC-1α mRNA高度。NVS-HD1缩减的PGC-1α肽质的使用量也是？3倍，和转遗传激素多种不同。在失神经的激素神经之前，即使PGC-1α mRNA高度显著降低，HDAC4敲除或IIa类HDAC胺也能阻止PGC-1α肽的减低。选择性所有的 IIa类HDAC比正因如此的HDAC4缺失敏感度不够显著，与肝巨噬细胞观察到的PGC-1α可以和所有的IIa类HDAC（I类HDAC却说）直接建构的结果可知，暗示了IIa类HDAC之间可以互补主导作用。PGC-1α是代谢和细胞内产生通道之前的最重要丝氨酸共激活突变。过强调PGC-1α的激素表现显露缓解的细胞内功能性，多种不同于爱国运动后的变化。因此NVS-HD1可能会在细胞内疾病或者其他代谢疾病之前发挥最重要的主导作用。这篇文中也推断显露HDAC4可以和Hsc70直接建构，并且可以省略Hsc70的第128位乙酰的萘标记。当HDAC4的激丝氨酸被选择性便，乙酰化的Hsc70就不会不太好的建构低剂量的不激素。但是只有与Hsc70和Hsp90建构的低剂量的不激素，才是被几乎激活的可以建构低剂量的平衡状态。因而IIa类HDAC胺可以选择性低剂量和不激素建构，从而预防由它引起的神经快速增长。Hsc70是许多卖家肽行使较长时间功能性所必需的分子伴侣，因此其他最重要途径也可能会不受HDAC4的调节。正因如此，这篇文中还推断显露HDAC3，MEF2不一定能和HDAC4直接建构。IIa类HDAC胺也并没有人负面影响MEF2调控的遗传的强调。在此之前提显露的IIa类HDAC作为形态性肽的岗位内源性似乎在骨骼肌之前不一定正确。类似显露处:M.Cadena1,JiangZhu1,ChikwenduIbebunjo1,et al.HDAC4 Controls Muscle Homeostasis through Deacetylation of Myosin Hey Chain, PGC-1α, and Hsc70Author links open overlay panel.ce11 rep.Volume 29, Issue 3, 15 October 2019, Pages 749-763.e12